一文艰深 黑色素瘤的（新）辅助治疗

西班牙临床审计研究课题所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（取而代之）常规转化疗顺利进行了该系统研究成果，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人亡于脑瘤，其亡亡不下仍大幅度激增，现阶段 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年亡亡不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年亡亡不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术后仍是转化疗的基石，但无论如何修改术式，显然转用手术后都较难进一步提高亡亡不下，必需借助常规转化疗手段。

该系统载体转化疗和抗病症毒疗法已被断定有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切除脑瘤的方面 II/III 期临床试制，以评估（取而代之）常规转化疗对一般而言脑瘤的。

常规转化疗

常规转化疗的临床试制主要来得大在移出病症变 ≥ 1.0 mm 且 10 年亡亡不下 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，以外临床试制针对一般而言 II 期症状或 IV 期症状。转化疗方式以外转化疗、抗病症毒转化疗、介导、制剂、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 诱导剂（参看图 1）。

图 1 脑瘤该系统转化疗的发展

1． 转化疗

尽管化学反应不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性脑瘤的标准转化疗方案，中会位适应环境为 5.6～11 月末。由于既往研究课题样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 抗病症毒转化疗

抗病症毒疗法是通过激活症状抗病症毒该系统、增强抗病症毒接收者来对防乳癌，课题前景更加佳。由于脑瘤是抗病症毒原性最强的乳癌之一，近数十年该课题研究课题广泛， 1995 年介导 a（IFNa）被准许用做常规转化疗，2011 年开始抗病症毒检查点诱导剂逐渐兴起，这些抗病症毒疗法有低的化学反应不下、较长的无病症适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 介导

IFNa 转化疗后期脑瘤的视觉效果都未得到断定，FDA 准许 IFNa 用做常规转化疗是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相来得 试制（RCT），该试制标示出高mg IFNa 很难加长无开刀适应环境（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相对来说较大（n = 280）且研究课题标示出药物有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都没法断定 IFNa 能加长远期无移出适应环境（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个或许就是其情况严重的有毒起着情况严重减小了症状的适应环境密度。未来研究课题应致力于识别给与于 IFN 转化疗的亚组年轻人，以能避免无获益年轻人遵从不必要的转化疗。现阶段发现PET（IFN-a-2b）也许能加长 IIb/III-N1 期和溃疡M-症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已启动的一般而言脑瘤常规转化疗的 III 期临床试制

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b相来得观察性研究课题西端OS, RFS, QoL, 有毒完全R启动一段时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹单防

相来得1年高mg分拆IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

C

启动一段时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹单防

相来得

转化疗法

西端

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

F

启动一段时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母单防

相来得

1 年高mg分拆 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

R

启动一段时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母单防

相来得

转化疗法

西端

OS, RFS

完全

R

启动一段时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹单防和转化疗法匹配纳武单防

相来得

1 年纳武单防和转化疗法匹配伊匹单防

西端

OS, RFS

完全

C

启动一段时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

相来得

转化疗法

西端

OS, RFS, QoL, 安全性

完全

C

启动一段时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处理过程

1 年曾达泰利尼或曲美替尼

相来得

转化疗法

西端

OS, RFS, 安全性

完全

C

启动一段时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-启动，PEG-PET转化，IFN-介导，

OS-总适应环境，RFS-无开刀适应环境，QoL-适应环境转化疗

2) 制剂

脑瘤制剂可可借一般来说的病症原体以阻止移出。脑瘤细胞内表曾达都有的方面防原，最理想的制剂是能举例来说所有方面防原供防原递呈细胞内（APC）识别并可借前提的抗病症毒接收者。现代防原异质性和可借的抗病症毒诱导相对来说过强，此时制剂确实更加好地无论如何。

并用骨髓细胞内产生的制剂是典M-的个体转化转化疗，但制备这些制剂耗时较长，这给同种除去制剂的课题留下来了空间。既往临床试制标示出现阶段的同种除去制剂的更加差，有些甚至确实有害物质，而骨髓制剂前景更加佳，2014 年 Wilgenhof 等并用骨髓树突状细胞内（DC）转化疗 III/IV 期术后症状，6.4 年中会位随访期过后有 1/3 症状无病症适应环境且超过 50% 的症状活。

3) 防 CTLA-4 防体

细胞内有毒 T 细胞内方面防原 4（CTLA-4）是抗病症毒检查点抗原诱导剂，CTLA-4 紧密结合 APC 能诱导 T 细胞内功能，进而遏制症状自身的病症原体。伊匹单防可以切断 CTLA-4 起着，促进 T 细胞内活转化和游离。临床主治医师需要放心伊匹单防的征状，最常见的不良化学反应以外腹泻、结肠炎、内分泌该系统副化学反应（如脑下垂体机能升高、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度疲倦。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹单防显著提高 III-IV 期症状中会位 OS，28.5% 的症状疾病症得到了控制。因此欧洲食品管理委员会（EMA）于 2011 年准许伊匹单防用做 III 和 IV 期不能切除脑瘤症状的转化疗。现阶段有数项临床试制仍在顺利进行，以研究课题不同mg伊匹单防针对不同分段症状的。

4) 防 PD-1 防体

自然而然亡亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 值得注意，也是细胞内表面会的 T 细胞内共诱导抗原。正常组织中会 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后很难诱导过度的抗病症毒接收者，维持抗病症毒耐受。脑瘤细胞内表曾达 PD-L1 很难诱导 T 细胞内活转化和游离，防 PD-1 防体很难切断这一起着。

相比伊匹单防，防 PD-1 防体的征状较不及发生但有毒相当，主要的征状以外腹泻、结肠炎、乳癌甚至肝衰竭、内分泌疾病症、膀胱炎、肾脏升高以及红肿、瘙痒症等皮肤有毒化学反应。

2015 年 EMA 准许防 PD-1 防体纳武单防和帕母单防用做转化疗不能切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，年末 FDA 准许牵头课题纳武单防和伊匹单防转化疗后期脑瘤。研究课题断定纳武单防显著提高 BRAF 野生M-症状的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项方面临床试制来得防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体用做可切除后期脑瘤症状的，现阶段试制仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 诱导剂

约 50% 的脑瘤症状存在 BRAF 凋亡，凋亡与年平均有关。激活的苏氨酸嘌呤 BRAF 通过激活丝裂原活转化蛋白嘌呤（MAPK）渠道在细胞内游离中会发挥举足轻重起着，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的酪氨酸嘌呤。

研究课题标示出 BRAF 诱导剂威罗菲尼和曾达泰利尼很难诱导 III-IV 期 BRAF 凋亡的症状产生尖锐的接收者，但 6～8 月末后症状会出现脑膜炎和疾病症进展，这种脑膜炎以外是由于 BRAF 再激活或 MEK 凋亡（参看图 2）。

牵头课题 BRAF 诱导剂和 MEK 诱导剂很难加长 PFS 和 OS，减少化学反应不下。常见的药物副化学反应以外关节痛、疲倦、脱发、恶心和腹泻，BRAF 诱导剂还能诱导肤损害，如红肿、光敏、过度角转化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 诱导剂发生脑膜炎的法则

取而代之常规转化疗

取而代之常规转化疗不仅能减少实体的预后，还能提高手术后切除不下和全局控制不下，其很难通过监测化学反应和术后组织学顺利进行评估，对取而代之常规转化疗不接收者的症状可以转用更加适合于的处理过程。一般而言脑瘤的取而代之常规转化疗还处在现代阶段，以抗病症毒转化疗为主，以外介导、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 诱导剂、T-VEC，方面临床试制仍在顺利进行中会。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被准许用做转化疗后期脑瘤。T-VEC 很难在细胞内中会复制并性刺激这些细胞内产生粒细胞内-巨噬细胞内集落性刺激位点（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被拘押。）

小结

（取而代之）常规转化疗在后期脑瘤的更加佳引起了广泛的非议，大家都在翘首期待 III 期临床试制的验证结果，鉴于后半期试制观察到的不良事件情况严重影响症状生活密度，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境密度的评估。

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编辑： 汪宇慧